Diese letzte Etappe wird von eindrucksvollem Großstadtflair geprägt. Nachdem die Radtourer Aschaffenburg verlassen haben, überqueren sie hinter Kleinostheim die Landesgrenze zwischen Bayern und Hessen. In kühnen Bögen schwingt sich der Main von Dettingen über Karlstein und Seligenstadt nach Kahl am Main, etwa 30 Kilometer östlich von Frankfurt. Das beeindruckende Schloss Emmerichshofen, das im Jahr 1766 im spätbarocken Stil erbaut wurde, ist sicherlich einen Zwischenstopp wert, denn es liegt inmitten einer malerischen Seenlandschaft. Über Hainburg und Steinheim kommen die Radwanderer in die Gebrüder-Grimm-Stadt Hanau. Die ehemalige Residenzstadt, die im Krieg vollständig zerstört wurde, ist heute kulturelles und wirtschaftliches Zentrum der Main-Kinzig-Region. Reste der Stadtmauer finden sich immer noch in der Altstadt, ebenso wie die Marienkirche und das Deutsche Goldschmiedehaus. In Hanau starten außerdem die hessische Apfelwein- und Obstwiesenroute sowie die Deutsche Märchenstraße.
Über Mühlheim und Offenbach geht es in die Mainmetropole Frankfurt, der größten hessischen Stadt. Frankfurt wurde im Jahr 794 zum ersten Mal urkundlich erwähnt und trägt seit 1562 den Titel „Krönungsstadt“. Heute besitzt sie den Status eines internationalen Finanzzentrums und ist gleichzeitig Sitz der Deutschen Bundesbank, der Europäischen Zentralbank sowie der Frankfurter Wertpapierbörse. Über die Jahrhunderte hinweg entstand in Frankfurt eine sehenswerte Mischung aus historischen Bauten und moderner Architektur. „Mainhattan“ präsentiert sich mit buchstäblich überragenden Wolkenkratzern und – ganz konträr – mit Bauwerken wie Haus Wertheym oder der Alten Oper. Am internationalen Flughafen führt der Main-Radweg vorbei und über Flörsheim und Hochheim nach Mainz. Gegenüber der historischen Altstadt mündet der Main in den Rhein und zieht damit den Schlussstrich unter den bemerkenswerten Main-Radweg.